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Lymphocyten







Der Mensch besitzt zwei Abwehrarten gegen Pathogene: die innate immune responses (IIR, unspezifisch) und die adaptive immune responses (AIR, spezifisch)1. IIR werden von den Pathogenen direkt aktiviert, die aktivierten IIR und die Pathogene zusammen stimulieren die AIR, welche dann mithelfen. AIR werden von den weissen Blutkörperchen, Lymphocyten, ausgetragen. Es gibt zwei verschiedene Arten, wie die Lymphocyten die AIR ausführen: durch antibody response mit B Zellen (B Zellen sekretieren Antikörper, welche die Pathogene unschädlich machen) oder durch cell-mediated response mit T Zellen (T Zellen töten die infizierte Zelle)2.

Lymphocyten werden im Knochenmark und im Thymus hergestellt und wandern im Blutstrom und durch die Lymphen3. Die Lymphocyten haben in ihrer Gesamtheit eine ähnliche Zellmasse wie die Leber oder das Hirn. Man fand durch folgenden versuch heraus, dass die Lymphocyten für die Immunantwort verantwortlich sind: Mäuse wurden mit Antigen geimpft, sie zeigten eine normale AIR. Andere Mäuse wurden zuerst bestrahlt, um ihre Zellen abzutöten, bei Zugabe von Antigenen gab es keine AIR. Man impfte solchen bestrahlten Mäusen beliebige Zellen von gesunden Mäusen, und beim Impfen mit Lymphocyten zeigten sie wieder normale AIR4 5.

Wenn eine Infektion stattfindet, kommen zuerst IIR. Ihre Zellen erkennen die Pathogene an speziellen Molekülen, welche im Wirt selbst nicht vorkommen (z.B. mikrobielle DNA, Lipide, Polysaccharide, Proteine, welche für bakterielle Flagella benötigt werden). Die IIR können verschieden ausfallen: die Zellen könne so verändert werden, dass sie AIR auslösen, sie nehmen Pathogene auf, und senden sie zu Lysosomen zur Zerstörung (Macrophagen und Neutrophile) und sogenannte dendritische Zellen phagocytieren die Pathogene und wandern in ein nahes lymphoides Organ, wo sie als antigen-presenting cells agieren und T Zellen aktivieren. Diese T Zellen wandern dann zum Ort der Infektion und bekämpfen die Pathogene dort, die B Zellen sekretieren Antikörper, welche dann im Körper zirkulieren6.

Im Knochenmark, dem sogenannten hemopoietischem Gewebe, sind die pluripotenten hemopoietischen Stammzellen, aus welchen die roten und weissen Blutkörperchen hervorgehen. Die B Zellen werden direkt im Knochenmark hergestellt (B von bone), die T Zellen erst im Thymus (T von Thymus). Knochenmark und Thymus heissen zentrale lymphoide Organe, die restlichen lymphoiden Organe werden als periphere lymphoide Organe zusammengefasst7. Nur aktivierte B und T Zellen sehen verschieden aus8. Es gibt zwei verschiedene T Zellen: cytotoxische T Zellen (töten infizierte Zellen) und Helfer T Zellen (aktivieren cytotoxische T Zellen, B Zellen und Macrophagen durch Sekretion eines Signalproteins namens Cytokin).

Clonal Selection Theory: Aus einem Vorgänger werden B und T Zellen mit unterschiedlicher Spezifität zu verschiedenen Antigenen gebildet. Diese Zellen werden dann kloniert, so dass es Millionen verschiedener Lymphocytenfamilien gibt. Wenn ein Antigen in den Körper eindringt, können die dafür geschaffenen Lymphocyten ihre Aufgabe erfüllen. Das Immunsystem funktioniert also nach einem ¨schon-gemacht¨-Prinzip, und nicht nach einem ¨auf-Bestellung-angefertigt¨-Prinzip9.

Die meisten grossen Moleküle, z.B. Proteine oder Polysaccharide, können als Antigene dienen. Der Teil von ihnen, welcher mit der Antikörper-Bindungsstelle interagiert, heisst antigener Determinant. Die Dinitrophenyl-Gruppe, gebunden an ein Lysin eines pathogenen Proteins, ist ein antigener Determinant, an welchen verschiedene Antikörper binden können, sie heisst polyclonal10.

Bei einer ersten Infektion des Organismus fällt die Immunantwort viel schwächer aus als bei einer weiteren Infektion mit demselben Pathogen11. Das liegt am immunologischen Gedächtnis. Die Zellen in den peripheren lymphoiden Organen liegen in drei Reifestadien vor: naive, Effektor- und Gedächtniszellen. Naive Zellen werden bei der ersten Infektion zu Effektorzellen (aktive B und T Zellen) und in Gedächtniszellen befördert. Bei einer zweiten Infektion desselben Pathogens erkennen die Gedächtniszellen diesen schneller als naive Zellen und können dadurch schneller und heftiger reagieren. Gedächtniszellen werden dann in Effektorzellen oder wieder neue Gedächtniszellen umgewandelt. Der Anstieg der Reaktion nennt man clonal expansion12.

Lymphocyten werden nach dem ¨schon-gemach¨-Prinzip hergestellt, das bedeutet, dass auch Lymphocyten gebildet werden, welche gegenüber eigenen Antigenen reagieren. Die Auslöschung dieser Lymphocyten findet schon sehr früh in der Entwicklung statt. Bei Transtationen werden die neuen, fremden Zellen abgestossen, ausser wenn dem Organismus schon früher, z.B. zum Zeitpunkt seiner Geburt, Zellen des Donororganismus injiziert werden (wie bei dieser weissen Maus mit dem schwarzen, imtierten Fellstück13). Die Lymphocyten, welche gegen den Wirt selbst vorgehen, werden entweder bereits in zentralen lymphoiden Organen abgewehrt (Apoptosis oder Anderung des Antigenrezeptors) oder im Peripheren durch clonal deletion oder clonal inactivation14. Die Lymphocyten werden durch das Antigen und eine IIR aktiviert, bei eigenen Antigenen fehlt die IIR, deshalb merkt die Zelle, dass sie nicht gebraucht wird.

Lymphocyten zirkulieren ständig durch die Lymphen und die Adern, auf der Suche nach ihren Antigenen16. Die Lymphocyten wandern durch die Adern, indem ihr Protein Selectin von Gegenrezeptoren der Aderwandzellen schwach angezogen wird und das führt dazu, dass die Lymphocyten durch die Adern rollen. Wenn ein Lymphknoten erreicht wird, scheiden Aderwandzellen Chemokine aus, welche die Lymphocyten stärker anziehen und sie endlich durch die Aderwand in den Knoten pressen15. Die B Zellen wandern dann zu den lymphoiden Follikel, die T Zellen zum Paracortex und schauen, ob ihre Antigene da sind. Falls ja, bekämpfen sie sie, falls nein, wandern sie durch die Lymphen weiter17.



B Zellen und Antikörper
Eine naive B Zelle oder eine Gedächtnis B Zelle besitzt Antikörperproteine (Immunoglobulins, Ig), welche an die Zellmembran gebunden sind. Bei der Aktivierung der B Zelle durch Antigene oder Helfer T Zellen, entstehen Effektor B Zellen, welche keine membrangebunden Ig besitzen, dafür eine riesige Anzahl Ig sekretieren können18. Die meisten Antikörper besitzen zwei identische antigen-binding sites. Die einfachste Form ist die y-Form19. Die Antikörper haben deshalb zwei antigen-binding sites, um möglichst viele Antigene zu binden. Dadurch entstehen grosse Ansammlungen, die von Macrophagen gut verspiesen werden können20. Die Arme des Y sind dank eines Hinges frei beweglich, um besser an verschiedenen antigenen Determinanten zu binden21. Die Antikörper bestehen aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten, welche inkovalent und durch Disulfidbrücken zusammengehalten werden22.

In Säugetieren gibt es fünf Klassen von Antikörpern: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM mit ihren eigenen schweren Ketten (a,d,e,g und m). Die ersten Antikörper, die eine wachsende B Zelle produziert sind die IgM. Ihre m-schweren Ketten interagieren mit surrogate light chains (pre-B Zelle) und später mit light chains (unreife naive B Zelle). Nach dem rlasen des Knochenmarks bildet die Zelle noch IgD und dadurch ist die naive B Zelle gereift23. IgM ist auch der Antikörper, welcher am meisten sekretiert wird. In seiner sekretierten Form, liegt er als Pentamer vor, zusätzlich mit einer J Kette, welche zwei IgM verbindet24.

In der zweiten Immunantwort liegt vorallem IgG im Blut vor, ein Monomer. Seine Schwanzregion wird von Fc-Rezeptoren von Macrophagen und Neutrophilen erkannt und dadurch kann die Phagocytose einsetzen25. IgG sind die einzigen Antikörper, welche von der Mutter zum Fötus via Plazenta gelangen. Sie kommen auch in der Muttermilch vor, um das Neugeborene weiterhin vor Infektionen zu schützen.

IgA tritt vorallem in Sekretionen (also Speichel, Tränen, Milch, Atmungs- und rdauungssekretionen) auf. Im Blut ist es ein Monomer, in Sekretionen tritt es als Dimer auf, ebenfalls mit einer J Kette und einer Sekretions-Komponente versehen26. Bild27 zeigt den Vorgang der Transcytose.

Die Schwanzregionen von IgE haben eine besonders starke Affinität zu den Fc-Rezeptoren von mast cells und basophiles. Durch die Bindung schütten diese Zellen Histamin und Cytokine aus, welche die Aderwände durchlässiger machen und dadurch die Arbeit von Lymphocyten erleichtern28. Bei Allergien wie Heuschnupfen oder Asthma tritt dieser Effekt ein, nur sind die Antigene für den Menschen eigentlich harmlos.

Zusätzlich zu den fünf verschiedenen schweren Ketten besitzen höher Wirbeltiere zwei verschiedene leichte Ketten: l und k. Dieses Gesagte kann man auch in ellenform schrieben30.

Ein antigener Determinant kann auf verschiedene Arten in die antigen-binding site eintreffen, mit unterschiedlicher Bindungsaffinität29. Besitzt ein Antigen verschiedene antigene Determinanten, sagt man ihm multivalent, besitzt er viele identische antigene Determinanten, spricht man von polyvalent31. Die Affinität beschreibt die Stärke der Bindung, die Avidität ist die Gesamtstärke der Bindung aller Möglichkeiten (Polyvalenz).

Um auf alle unterschiedlichen Antigene vorbereitet zu sein, besitzen die leichten sowie die schweren Ketten neben konstanten Regionen für das Zusammenhalten auch variable Regionen am Ende der Y-Arme32. Von diesen variablen Region sind nur drei Regionen variabel, man nennt die hypervariablen Regionen. Sie machen die Abstimmung auf einen spezifischen antigenen Determinant aus. Der Rest der variablen Regionen bleibt bei allen Ketten wieder ähnlich33. Die Ketten sind aus wiederkehrenden Segmenten – die Ig Domänen – aufgebaut34. Sie bestehen aus 110 AA und besitzen eine intrakettäre Disulfidbrücke. Ihre Nomenklatur: V oder C für Variabel oder Konstant, Index H oder L für Heavy oder Light und eine Numerierung, wenn es mehrere von der selben Sorte gibt. IgM und IgE besitzen kein Hinge, dafür ein CH4 mehr. Natürlich war auch dieses Protein zuerst einmal in der DNA kodiert35.

X-ray Analysen haben uns die Form der Antikörper gezeigt36. Die antigenen Determinanten können auf verschiedene Arten gebunden werden, z.B. taschen-, graben- oder oberflächenartig37.



Die Diversität der Antikörper
Wie es mehr Antikörper geben, als Gene? Die Lösung liegt darin, dass sich die DNA während der Entwicklung er B Zelle rearrangiert38. Am Anfang besitzt die DNA verschiedene Gene für z.B. die schweren Ketten: die 5 konstanten Teile (a-m), 51 V-Gene, 6 J-Gene und 27 D-Gene für den variablen Teil40. In der Entwicklung der B Zelle fallen gewisse Gene raus, und die Restlichen werden zusammengenommen, um den Antikörper zu kodieren39. Die Rearrangierung wird von V(D)J Rekombinasen (von V(D)J-Joining) bewerkstelligt. Diese RAG Proteine schneiden die DNA an den bestimmten Stellen auseinander und fügen die Stücke Mithilfe der normalen DNA-Reperatur-Proteinen wieder zusammen. Bei diesem Schritt entstehen Mutationen, welches die Diversität weiter in die Höhe treibt.

Mutationen treten in diesen Genen viel häuer auf (ungefähr 1 pro Generation). Mutanten, dessen Antikörper bessere Affinität zum Antigen zeigen, werden eher geklont. Diese nachträgliche Spezialisierung nennt man Affinitätsreifung, der Prozess heisst somatische Hypermutation41. Die Auswahl von mütterlichen und väterlichen Genen spielt auch noch eine Rolle. Wenn die Bestimmung des Antikörpers abgeschlossen ist, werden die rag Gene abgeschalten42.

Nachdem eine B Zelle aktiviert wurde, stellt sie anstatt membrangebundenen Antikörper Sekretierbare her. Dafür verbindet sie die Gene für den konstanten Rest und die Gene für den variablen Rest zusammen, die übrigen konstanten Reste werden entsorgt. Das Zusammenschneiden wird durch sogenannte Switch-Sequenzen erleichtert43.



T Zellen und MHC Proteine
T Zellen übernehmen ihre Aufgabe dort, wo B Zellen nicht mehr weiterkommen: wenn Pathogene sich in Zellen eingenistet haben sind sie vor Antikörper geschützt. T Zellen töten solche Zellen ab, um die Ausbreitung der Pathogene zu verhindern (z.B. bevor ein Virus die Zelle selber zerstört, nachdem er sich darin vermehrt hat).

T Zellen besitzen membrangebundene Antigen-Rezeptoren. Diese sind anders aufgebaut, als die der B Zellen, da sie auf andere Antigene reagieren. Im Gegensatz zu den antigenen Determinanten bei den B Zellen, reagieren T Zellen auf Proteinfragmente von Pathogenen, welche antigen-presenting cells auf ihrer Oberfläche tragen. Die T Zellen-Rezeptoren sind Heterodimere, eine Kette besteht aus einem transmembranen Anker, einem konstanten Teil Ca/b und einem variablen Teil Va/b44.

Antigen-presenting cells sind B Zellen, Macrophagen und dendritische Zellen45, wobei die letzteren die wichtigste Klasse ist. Unreife dendritische Zellen warten im Gewebe und sobald sie Pathogene entdecken, endocytieren sie sie oder ihre Produkte und wandern zum nächsten Lymphknoten. Dort reifen sie zur antigen-presenting cell und aktivieren T Zellen zu Effektor T Zellen. Drei Zelloberflächen sind massgeblich an der Aktivierung beteiligt: MHC Proteine zeigen die Antigenfragmente, costimulatory proteins binden an komplementäre Rezeptoren auf der T Zellwand und cell-cell adhesion proteins sorgen dafür, dass die Zellen lang genug zusammenbleiben, bis die T Zelle aktiviert ist46.

Die Effektor cytotoxische T Zelle (TC) bindet an eine infizierte Zelle und führt diese dazu, Apoptosis einzugehen47. TC haben zwei unterschiedliche Strategien, die Zelle zu töten48:

1. Sie schütten Perforin und proteolytische Enzyme aus. Die hohe Ca2 -Konzentration ausserhalb der Zelle zwingt Perforin zur Bildung von transmembranen Kanälen, durch welche die proteolytischen Enzyme in die Zelle wandern können. Ein Enzym, Granzym B, aktiviert die Procaspase, welche die proteolytische Caspase Kaskade zur Apoptosis einleitet.

2. Der homotrimerische Fas Ligand auf der TC bindet an und aktiviert Fas Rezeptoren auf der Zielzelle. Die cytosolische Seite der Fas Rezeptoren binden an ein Adaptorprotein, welches Procaspase-8 rekrutiert. Diese aktivieren sich gegenseitig zu Caspasen-8 und leiten die proteolytische Caspasen Kaskade ein.

Naive Helfer T Zellen werden durch unterschiedliche mikrobiellen Antigenen zu verschiedenen Effektor Zellen aktiviert: TH1, welche Macrophagen und TC aktivieren, und TH2, welche B Zellen aktivieren49.

Die Antigenfragmente werden von MHC Proteinen (Major Histocompatibility Complex) gezeigt. Die MHC Proteine sind auch für die Abstossung von intiertem Gewebe verantwortlich. Es gibt zwei Klassen von MHC Proteinen: class I (für TC) und class II MHC proteins (für TH)50. Class I MHC proteins bestehen aus einer transmembranen a Kette mit einer Ig-änlichen Domäne, a3, und zwei a1 2-Domänen, welche miteinander die peptide-binding site und variable AA, welche zur Transtationsreaktion führen, beherbergen. Ein b2 Microglobulin ist inkovalent an die a3-Domäne gebunden. Class II MHC proteins bestehen aus zwei ähnlichen transmembranen Ketten a und b. Sie besitzen je eine Ig-ähnliche Domäne (a2 bzw. b2) und a1 bzw. b1, welche zusammen die peptide-binding site bilden51. Der Mensch kann aufgrund je drei genetisch kodierten Typen von class I und II MHC proteins von Mutter und Vater sechs class I und wegen besonderen Kombinationsmöglichkeiten über sechs class II MHC proteins bilden52. Man hat die Struktur natürlich auch mit X-ray Kristallographie untersucht53 und herausgefunden, dass der Graben der peptide-binding site in class I MHC proteins für etwa 8-l0 AA Platz bereithält. Die erste und letzte AA ist in einer invarianten Tasche am Anfang und am Ende des Grabens gebunden, dazwischen befinden sich spezifizierte Taschen, welche die restlichen sogenannten AnkerAA binden54. Class II MHC proteins haben den Unterschied, dass ihr Graben an den Enden nicht zusammenläuft, und sie deshalb längere Peptide (13-l7 AA) einspannen können. Diese binden am Angang und am Ende auch nicht mit ihren äussersten AA55. Class I MHC proteins sind auf allen Zellen ausgebildet, class II MHC proteins dagegen nur auf antigen-presenting cells (B Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen)57. Es ist wichtig, dass TH und TC nur auf die für sie vorgesehenen MHC proteins reagieren. Dafür gibt es die Co-Rezeptoren CD4, (auf TH, erkennt class II MHC proteins) und CD8 (auf TC, erkennt class I MHC proteins)58.

TC eines Individuums erkennen Antigene nur, wenn diese an MHC proteins dieses Individuums gebunden sind. Dieses Phänomen nennt man MHC restriction59.

Wenn ein Virus eine Zelle befällt, werden falsch seine gefalteten Proteine von Proteasomen zerstört. Die Peptidfragmente müssen nun vom Cytosol in den ER, wo die class I MHC proteins warten60. Diese Fragmente werden von ABC Transportern ins ER geschleust, wo sie mit der a-Kette und dem b2-Microglobulin von einem Chaperon gefaltet werden. Von da aus geht die Reise via Golgi zur Membran61. T Zellen sekretieren IFN-g, ein Cytokin, welches an IFN-g-Rezeptoren bindet und in der infizierten Zelle zwei Reaktionen auslöst: das Beenden der viralen Replikation und die vermehrte Expression von Abwehrgenen, wie MHC proteins, ABC Transporter und Proteasomen62.

TH reagieren auf Antigene, welche in Endosomen oder in der extrazellulärer Umgebung entstehen und nicht im Cytosol. Diese Antigene müssen also nicht vom Cytosol ins ER gebracht werden. Ein class II MHC protein, dessen Graben durch eine invariante Kette geschützt wird, wandert vom Golgi zum Endosom mit dem Antigen. Dieses Antigen und die invariable Kette werden proteoliert und die bestimmte antigene Peptidkette bindet an den Graben. Die restlichen Fragmente werden lysosomiert und das class II MHC protein wandert zur Membran63.

Bei der Entwicklung von T Zellen werden solche, die nützlich erscheinen, selektiert zur Proliferation und Differenzierung. Solche, die unfähig sind oder organismuseigene MHC und eigene Peptide erkennen und bekämpfen, werden abgetötet64.



Helfer T Zellen und Lymphocyten­­­­­-Aktivität

T Zellen benötigen zwei Signale zur Aktivierung: eines ist das des MHC-Peptid-Komplexes, das andere wird von den costimulatory proteins, vorallem von B7 Proteinen die vom Co-Rezeptor CD28 der T Zelle erkennt werden, ausgetragen. Ohne zweites Signal wird die T Zelle inaktiviert oder in die Apoptose geführt65.

Der T Zellen-Rezeptor ist an den CD3-Komplex gekoppelt, welcher die Signale weiter ins Zellinnere leitet66. Das erste Signal wird vom CD4 oder CD8 (Co-Rezeptor) ausgelöst: Lck, gebunden an CD4/CD8 wird aktiviert und phosphoryliert Einheiten des CD3-Komplexes. Diese binden an ZAP-70, welche nun auch von Lck phosphoryliert werden. Die nun aktivierten ZAP-70 phosphorylieren wiederum andere transmembrane Enzyme, welche Signalketten auslösen67. Die aktivierte T Zelle sekretiert IL-2 (Interluekin-2), welche wieder an eigene IL-2-Rezeptoren binden und so die Proliferation und Differenzierung auslösen68. Dieses Vorgehen hat den Vorteil, dass die Proliferation nur eintritt, wenn genügend T Zellen aktiviert werden. In der elle69 sind diese Proteine nochmals beschrieben.

Die Entscheidung der naiven T Zelle, eine TH1 oder TH2 zu werden, wird durch Cytokine, welche von den antigen-presenting cells ausgeschüttet erden, beeinflusst. Bakterien z.B. tendieren dazu, die dendritsichen Zellen zur Bildung des Cytokin IL-l2 anzustiften, welches TH1-Entwicklung auslöst. Parasitäre Protozoa und Würmer stimulieren die Bildung von Cytokinen, welche TH2-Entwicklung provoziert70.

TH1 aktivieren Macrophagen, welche Bakterien in ihren Phagosomen haben, mit dem costimulatory protein CD40 Ligand, welcher an den CD40 des Macrophagen bindet, damit sie diese Bakterien töten71. Zusätzlich schütten sie Cytokine, welche die Bildung neuer Makrophagen auslöst und diese zum infizierten Gewebe führen, und INF-g aus. T Zellen können auch B Zellen zur Proliferation und Differation (zu Effektor B Zellen oder Gedächtniszellen) stimulieren oder eine Anderung der Antikörperart (IgA, IgD, ) hervorrufen.

B Zellen benötigen ebenfalls zwei Signale zur Aktivierung. Eines vom Antigen, das andere von einer TH. Wenn ein Antigen an den B Zellen-Rezeptoren bindet, entsteht ein Komplex mit den transmembranen Iga und Igb, an welches Src-like kinases gebunden sind, die die Iga und Igb phosphorylieren. Daran binden nun Syk Kinasen, welche das Signal weiterführen72. Der Co-Rezeptor kann einen grossen Einfluss auf die Effektivität des signals ausüben: wenn der Co-Rezeptor Complement-bindend ist, wird das Signal verstärkt, ist er ein Fc-Rezeptor (bindet die Schwanzregion von IgG Antikörper), wir das Signal inhibiert73. TH und B Zellen werden also ähnlich aktiviert74. Der antigene Determinant der T und der B Zelle sind nicht identisch. rschiedenste Cytokine spielen in der Immunantwort eine Rolle75. Die Moleküle der immunologischen Rekognition gehören einer alten Superfamilie, der sogenannten Ig Superfamilie an. Ihnen sind die Ig- und Ig-ähnlichen Domänen eigen76.

Ein immunologisches Feuerwerk zum Schluss77.









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