Genetik
Genetik ist die Wissenschaft von der Vererbung, der Weitergabe von Merkmalen
in Biochemie, Körperbau und Verhalten von Eltern auf ihre Nachkommen. Der
Begriff wurde 1906 von dem britischen Biologen William Bateson geprägt.
Genetiker untersuchen die Vererbungsmechanismen, die dafür verantwortlich sind,
dass Nachkommen bei sexueller Fortpflanzung nicht genau ihren Eltern gleichen,
obwohl Unterschiede und Ahnlichkeiten von Generation zu Generation
weitergegeben werden. Die Erforschung dieser Gesetzmäßigkeiten führte zu
einigen der interessantesten Entdeckungen der modernen Biologie.
Die Entstehung der Genetik
Die Wissenschaft der Genetik geht auf das Jahr 1900 zurück. Damals wurden
einige Pflanzenzüchter unabhängig voneinander auf die Arbeiten des österreichischen
Botanikers Gregor Mendel aufmerksam, die schon 1866 veröffentlicht worden
waren, ohne dass man jedoch ihre Bedeutung erkannt hatte. Mendel hatte sich mit
Gartenerbsen beschäftigt und die Gesetzmäßigkeiten der Vererbung anhand von
sieben Paaren gegensätzlicher Merkmale beschrieben, die bei verschiedenen
Varianten der Erbsenpflanzen auftraten. Er beobachtete, dass die Merkmale als
getrennte, voneinander unabhängige Einheiten vererbt werden. Er zog daraus den
Schluss, dass jedes Elternteil Eigenschaftspaare besitzt, wobei jeweils nur
eine dieser beiden Eigenschaften auf die Nachkommen weitergegeben wird. Diesen
Einheiten, die Mendel beschrieb, gab man später den Namen Gene.
Die stoffliche Grundlage der Vererbung
Schon bald nach der Wiederentdeckung der Mendel’schen Gesetze erkannte man,
dass die von Mendel beschriebenen Vererbungsprinzipien eine Parallele im
Verhalten der Chromosomen während der Zellteilung aufweisen. Daraus entstand
die Vermutung, Mendels Erbeinheiten, die Gene, befänden sich in den
Chromosomen. Die Folge war, dass man sich eingehend mit der Zellteilung
beschäftigte.
Jede Zelle entsteht durch die Teilung einer bereits vorhandenen Zelle. Alle
Zellen eines Menschen gehen z. B. aus vielen aufeinander folgenden
Teilungen einer einzigen Zelle hervor, nämlich der Zygote, die durch die
Vereinigung von Ei- und Samenzelle entsteht. Die Zellen, die sich durch die
Teilungen der Zygote bilden, sind untereinander, was den Aufbau des genetischen
Materials angeht, in ihrer großen Mehrzahl völlig gleich, und ebenso gleichen
sie der Zygote (vorausgesetzt, es finden keine Mutationen statt; siehe unten).
Jede Zelle eines höheren Lebewesens besteht aus einer geleeartigen Masse, dem
Cytoplasma, in das verschiedene kleinere Strukturen eingelagert sind. Dieses
Cytoplasmamaterial umschließt einen größeren Körper, den Zellkern, der eine
bestimmte Anzahl kleiner, fadenartiger Chromosomen enthält. Einfacher gebaute
Lebewesen wie Bakterien haben keinen Zellkern, sondern ihr einziges Chromosom
liegt frei im Cytoplasma.
Chromosomen unterscheiden sich in Größe und Form und kommen gewöhnlich
paarweise vor. Die beiden Chromosomen eines solchen Paares, homologe
Chromosomen genannt, sehen sich sehr ähnlich. Fast alle Zellen des
menschlichen Körpers enthalten jeweils 23 solche Chromosomenpaare, bei der
Essigfliege Drosophila sind es vier Paare, und das Bakterium Escherichia
coli besitzt ein einziges, ringförmiges Chromosom. Wie man heute weiß,
liegen in jedem Chromosom viele Gene, von denen jedes einen ganz bestimmten
Platz (Locus) einnimmt.
Den Vorgang der Zellteilung, durch den eine neue Zelle mit derselben
Chromosomenzahl wie in der Ausgangszelle entsteht, nennt man Mitose. Bei
der Mitose spaltet sich jedes Chromosom in zwei gleiche Teile, die zu
entgegengesetzten Enden der Zelle wandern. Nach der Zellteilung hat dann jede
der beiden Tochterzellen dieselbe Zahl von Chromosomen und Genen wie die
ursprüngliche Zelle. Alle Zellen, die durch diesen Vorgang entstehen, weisen
also dasselbe genetische Material auf. Durch Mitose vermehren sich die einfach
gebauten Einzeller und manche vielzelligen Arten; außerdem ist dies der
Vorgang, durch den kompliziertere Lebewesen wachsen und verbrauchtes Gewebe
ersetzen.
Höhere Organismen, die sich sexuell fortpflanzen, entstehen durch die
Vereinigung zweier besonderer Geschlechtszellen, der Keimzellen oder Gameten.
Diese werden in der Meiose gebildet, dem Teilungsvorgang der Keimzellen. Sie
unterscheidet sich vor allem in einem wichtigen Punkt von der Mitose: In der
Meiose wird nur ein Chromosom eines jeden Paares aus der ursprünglichen Zelle
an die Tochterzellen weitergegeben. Die Gameten enthalten also jeweils nur halb
so viele Chromosomen wie die übrigen Körperzellen. Wenn sich väterliche und
mütterliche Gamete bei der Befruchtung vereinigen, erhält die dabei entstehende
Zelle (Zygote) wieder den vollständigen, doppelten Chromosomensatz. In der
Regel stammt somit von jedem Elternteil eine Hälfte des genetischen Materials.
Die Weitergabe der Gene
Durch die Vereinigung der Gameten kommen zwei Gensätze zusammen, die von den
beiden Eltern stammen. Jedes Gen – d. h. jede abgegrenzte Stelle auf einem
Chromosom, die ein bestimmtes Merkmal beeinflusst – liegt also in zwei
Exemplaren vor – eines stammt von der Mutter und das andere vom Vater
(Ausnahmen von dieser Regel werden im Abschnitt über Geschlecht und
Geschlechtskopplung beschrieben; siehe unten). Diese beiden Gene liegen in den
Chromosomenpaaren der Zygote jeweils an der gleichen Stelle. Sind die beiden
Genkopien genau gleich, bezeichnet man das Lebewesen als homozygot für
dieses Gen. Wenn sie sich aber unterscheiden, d. h. wenn jeder Elternteil
eine andere Variante (Allel) des gleichen Gens zur Verfügung gestellt hat,
nennt man den Organismus heterozygot. Im genetischen Material eines
Lebewesens sind beide Allele vorhanden, aber wenn eines davon dominant ist,
prägt sich das andere nicht aus. Wie jedoch bereits Mendel nachwies, kann
dieses zweite, rezessive Merkmal in späteren Generationen wieder zum Vorschein
kommen (nämlich bei Individuen, die für dieses Allel homozygot sind).
Ein Beispiel ist die Fähigkeit, Pigmente in Haut, Haaren und Augen zu
bilden; sie ist abhängig von einem bestimmten Allel (A), und ihr Fehlen,
Albinismus genannt, entsteht durch ein anderes Allel (a) des gleichen
Gens. (Der Übersichtlichkeit halber bezeichnet man Allele oft mit einem
einzelnen Buchstaben; dominante Allele werden dabei groß, rezessive klein
geschrieben.) A ist in seiner Wirkung dominant, a ist rezessiv.
Deshalb haben heterozygote Menschen (Aa) ebenso wie homozygote (AA)
für das Pigmentierungsallel eine normale Haut- und Haarfarbe. Wer jedoch für
das Allel, das zum Fehlen des Pigments führt, homozygot ist (aa), wird
zum Albino. Bei zwei heterozygoten Eltern (Aa) besteht für jedes Kind
eine Wahrscheinlichkeit von 25 Prozent, homozygot AA zu sein. Die
Wahrscheinlichkeit für den heterozygoten Zustand Aa beträgt
50 Prozent, und für die homozygote Kombination aa ist sie wiederum
25 Prozent. Nur Personen mit der Allelkombination aa sind Albinos.
Für jedes Kind besteht also eine Chance von 25 Prozent, vom Albinismus
betroffen zu sein. Das heißt aber nicht unbedingt, dass in einer solchen
Familie ein Viertel der Kinder Albinos sind. Im genetischen Material der
heterozygoten Nachkommen werden beide Allele weitergetragen; die Gameten dieser
Personen tragen jeweils eines der beiden Allele. Man unterscheidet zwischen der
äußerlichen Erscheinung eines Lebewesens und den Genen bzw. Allelen, die es in
sich trägt. Die beobachtbaren Eigenschaften machen den Phänotyp eines
Lebewesens aus, die genetische Ausstattung bildet den Genotyp.
Nicht immer ist ein Allel dominant und das andere rezessiv. Die Wunderblume
kann z. B. rote, weiße oder rosafarbene Blüten haben. Pflanzen mit roten
Blüten besitzen zwei Exemplare des Allels R für die rote Blütenfarbe,
d. h., sie sind homozygot RR. Solche mit weißen Blüten haben das
Allel r für die weiße Färbung und sind demnach homozygot rr.
Blumen mit je einem der beiden Allele, also mit der heterozygoten Kombination Rr,
sind rosa, weil sich die Farbanteile der beiden Allele mischen.
Nur selten prägen Gene sich einfach aus, indem ein einziges Gen ein einziges
Merkmal bestimmt. Viele Gene steuern mehrere Merkmale, und umgekehrt ist ein
einzelnes Merkmal häufig von vielen Genen abhängig. So sind z. B.
mindestens zwei dominante Gene erforderlich, damit bei der Gartenwicke das
Pigment für dunkelrote Blüten entsteht. Die Wirkung eines Gens hängt also unter
Umständen auch davon ab, welche anderen Gene vorhanden sind.
Quantitative Vererbung
Eigenschaften, die sich quantitativ ausprägen, wie z. B. Gewicht,
Körpergröße oder Stärke der Pigmentierung, sind meist sowohl von vielen Genen
als auch von Umwelteinflüssen abhängig. Oft sieht es so aus, als ob sich die
Wirkungen mehrerer Gene addieren, d. h., jedes Gen scheint unabhängig von
den anderen Genen eine geringfügige Zu- oder Abnahme zu bewirken. Angenommen,
die Größe einer Pflanze wird von den vier Genen A, B, C und D
bestimmt, und Exemplare mit dem Genotyp aabbccdd sind im Durchschnitt
25 Zentimeter hoch. Wenn man weiterhin unterstellt, dass jeder Austausch
gegen ein Paar dominanter Allele die Durchschnittsgröße um zehn Zentimeter
wachsen lässt, ist eine Pflanze mit dem Genotyp AABBccdd
45 Zentimeter groß, und ein Exemplar mit der Allelkombination AABBCCDD
misst 65 Zentimeter. In der Praxis sind die Verhältnisse selten so
einfach. Die einzelnen Gene tragen zum Gesamtergebnis unterschiedlich viel bei,
und manche von ihnen treten untereinander so in Wechselwirkung, dass der
Beitrag des einen von der Anwesenheit des anderen abhängt. Wenn quantitative
Merkmale von mehreren Genen bestimmt werden, spricht man von polygener
Vererbung.
Genkopplung und Genkartierung
Mendels Prinzip, wonach Gene, die verschiedene Eigenschaften bestimmen,
unabhängig voneinander vererbt werden, gilt nur dann, wenn diese Gene auf
unterschiedlichen Chromosomen liegen. Der amerikanische Genetiker Thomas Morgan
und seine Mitarbeiter konnten in einer umfangreichen Versuchsreihe an
Essigfliegen (die sich schnell vermehren) zeigen, dass die Gene auf einem
Chromosom hintereinander aufgereiht sind und dass solche Gene eines Chromosoms
auch gemeinsam vererbt werden, solange das Chromosom unversehrt bleibt. Gene,
die in dieser Weise weitergegeben werden, bezeichnet man als gekoppelt.
Wie Morgan und seine Kollegen aber ebenfalls feststellten, ist die Kopplung
kaum einmal vollständig. Bei manchen Nachkommen werden die typischen
Genkombinationen der Eltern durcheinandergewürfelt. In der Meiose können die
Chromosomen eines homologen Paares Material austauschen – ein Vorgang, den man Rekombination
oder Crossing-over nennt. (Die Wirkung des Crossing-over kann man im
Mikroskop als X-förmige Verbindung zwischen den beiden Chromosomen erkennen.)
Das Crossing-over ereignet sich mehr oder weniger zufällig irgendwo auf der
Länge der Chromosomen. Die Häufigkeit der Rekombination zwischen zwei Genen
hängt also von ihrem Abstand auf dem Chromosom ab. Liegen sie relativ weit
auseinander, werden sie häufig rekombiniert. Bei den Nachkommen, die aus
solchen Gameten entstehen, zeigt sich das Crossing-over als neue Kombination
erkennbarer Merkmale. Je mehr Rekombinationsereignisse stattfinden, desto
größer ist der Anteil der Nachkommen mit neuen Merkmalskombinationen. Deshalb
kann man mit entsprechend geplanten Kreuzungsexperimenten die Lageverhältnisse
der Gene entlang des Chromosoms ermitteln.
In den letzten Jahrzehnten hat man bei Bakterien, einzelligen Pilzen, Viren
und anderen Organismen, die in kurzer Zeit eine Riesenzahl von Nachkommen
hervorbringen, auch sehr seltene Rekombinationsereignisse nachgewiesen. Damit
konnte man Karten von Genen aufstellen, die sehr dicht nebeneinander liegen.
Die in Morgans Labor entwickelte Methode wurde bis heute so weit verfeinert,
dass man auch Abweichungen innerhalb eines einzigen Gens kartieren kann. Wie
solche Karten gezeigt haben, liegen die Gene nicht nur linear hintereinander
auf dem Chromosom, sondern sie sind auch selbst lineare Gebilde. Mit Hilfe
seltener Rekombinanten kann man Strukturen aufspüren, die so klein sind, dass
man sie auch mit den leistungsfähigsten Mikroskopen nicht erkennt.
Wie Untersuchungen an Pilzen und in jüngster Zeit auch an Essigfliegen
gezeigt haben, kann Rekombination manchmal auch ohne wechselseitigen Austausch
zwischen den Chromosomen stattfinden. Wenn sich in einer heterozygoten Zelle
zwei unterschiedliche Formen des gleichen Gens befinden, kann eine davon
'korrigiert' werden, so dass sie der anderen entspricht. Derartige
Korrekturen gibt es in beiden Richtungen (das Allel A kann z. B. zu
a werden oder umgekehrt). Diesen Vorgang nennt man Genkonversion.
Gelegentlich machen auch mehrere benachbarte Gene gemeinsam die Genkonversion
durch. Die Wahrscheinlichkeit, dass dies bei zwei bestimmten Genen geschieht,
ist wiederum abhängig von ihrem Abstand. Damit hat man eine weitere Methode, um
die Lageverhältnisse der Gene auf den Chromosomen zu kartieren.
Geschlecht und Geschlechtskopplung
Einen weiteren wichtigen Beitrag zur Genetik leistete Morgan 1910: Er
beobachtete Unterschiede in der Vererbung von Merkmalen nach einem Prinzip, das
man heute Geschlechtskopplung nennt.
Das Geschlecht wird in der Regel durch ein einziges Chromosomenpaar
bestimmt. Anomalien im endokrinen System und andere Störungen können zwar die
Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale verändern, aber sie führen fast
nie zu einem völligen Wechsel des Geschlechts. Frauen besitzen
23 Chromosomenpaare, wobei die Chromosomen jedes Paares sich sehr ähnlich
sehen. Männer besitzen 22 Paare solcher gleichartiger Chromosomen; die
beiden Chromosomen des 23. Paares sind in Größe und Aufbau sehr
unterschiedlich. Die 22 Chromosomenpaare, die bei Männern und Frauen
gleich sind, nennt man Autosomen, die beiden restlichen bezeichnet man
bei Männern und Frauen als Geschlechtschromosomen. Die beiden
gleichartigen Geschlechtschromosomen der Frau sind die X-Chromosomen;
eines der männlichen Geschlechtschromosomen ist ebenfalls ein X-Chromosom, aber
das andere, das viel kleiner ist, wird Y-Chromosom genannt. Wenn sich
die Gameten bilden, erhält jede Eizelle, welche die Frau produziert, ein
X-Chromosom, aber die Samenzellen des Mannes können entweder ein X- oder ein
Y-Chromosom enthalten. Vereinigt sich nun die Eizelle, die immer ein
X-Chromosom besitzt, mit einer Samenzelle, in der sich ebenfalls ein
X-Chromosom befindet, entsteht eine Zygote mit zwei X-Chromosomen: Das Kind
wird ein Mädchen. Trägt die befruchtende Samenzelle dagegen ein Y-Chromosom,
entsteht ein Junge. In abgewandelter Form findet man dieses Prinzip bei vielen
Tier- und Pflanzenarten.
Das menschliche Y-Chromosom hat etwa ein Drittel der Länge des X-Chromosoms
und scheint, abgesehen von seiner Bedeutung für die Bestimmung des männlichen
Geschlechts, genetisch nicht aktiv zu sein. Die meisten Gene des X-Chromosoms
haben also auf dem Y-Chromosom kein Gegenstück. Diese Gene, die man als geschlechtsgekoppelt
bezeichnet, werden nach einem charakteristischen Prinzip vererbt. Hämophilie
(Bluterkrankeit) wird z. B. meist durch ein geschlechtsgekoppeltes
rezessives Gen (h) hervorgerufen. Frauen mit dem Genotyp HH oder Hh
sind gesund. Nur der Genotyp hh führt zur Krankheit. Männer sind nie
heterozygot für dieses Gen, denn sie erben nur eine Kopie davon mit ihrem
X-Chromosom. Ein Mann mit H ist gesund; mit h entsteht die
Bluterkrankheit. Wenn ein gesunder Mann (H) und eine heterozygote Frau (Hh)
Kinder haben, sind die Töchter gesund, aber die Hälfte von ihnen trägt das Gen h:
Zwar hat keine von ihnen den Genotyp hh, aber die Hälfte ist heterozygot
Hh. Die Söhne erben nur das Gen H oder h; deshalb erkrankt
die Hälfte von ihnen an Hämophilie. Unter normalen Umständen gibt also eine
weibliche Genüberträgerin die Krankheit an die Hälfte ihrer Söhne weiter, und
auch die Hälfte der Töchter erhält das rezessive Gen h, so dass diese
wiederum zu Überträgerinnen für die Hämophilie werden. Auch viele andere
Störungen, so die Rotgrünblindheit, die erbliche Kurzsichtigkeit, die
Nachtblindheit und die Ichthyose (eine Hautkrankheit) sind, wie man heute weiß,
geschlechtsgekoppelt.
Genwirkung: DNA und der Code des Lebens
Noch 50 Jahre nachdem man die Wissenschaft der Genetik gegründet und
die Gesetzmäßigkeiten der Vererbung durch Gene aufgeklärt hatte, blieben die
wichtigsten Fragen unbeantwortet: Wie werden die Chromosomen und ihre Gene
vervielfältigt und von Zelle zu Zelle weitergegeben, und wie steuern sie den
Aufbau und das Verhalten der Lebewesen? Auf einen der ersten wichtigen Hinweise
stießen die amerikanischen Genetiker George Wells Beadle und Edward Lawrie
Tatum Anfang der vierziger Jahre. Bei ihren Untersuchungen an den Pilzen Neurospora
und Penicillium stellten sie fest, dass Gene den Aufbau der Enzyme aus
ihren chemischen Bausteinen dirigieren. Jede derartige Moleküleinheit (ein
Polypeptid) wird von einem bestimmten Gen produziert. Diese Befunde lösten neue
Untersuchungen zur chemischen Natur der Gene aus und trugen dazu bei, dass sich
das Wissenschaftsgebiet der Molekulargenetik bildete.
Dass Chromosomen fast ausschließlich aus zwei Arten chemischer Verbindungen
aufgebaut sind, nämlich aus Proteinen und Nucleinsäuren, wusste man schon
lange. Die enge Verbindung von Genen und Enzymen (die Proteine sind) war einer
der Gründe, warum man anfangs die Proteine für die Grundsubstanz der Vererbung
hielt. 1944 konnte der kanadische Bakteriologe Oswald Theodore Avery jedoch
nachweisen, dass in Wirklichkeit die Desoxyribonucleinsäure (DNA) diese Aufgabe
erfüllt. Er reinigte die DNA aus einem Bakterienstamm und schleuste sie in
Bakterien eines anderen Stammes ein. Damit erwarb dieser zweite Stamm nicht nur
die Eigenschaften des ersten, sondern er gab sie auch an die Nachkommen weiter.
Damals wusste man bereits, dass DNA aus jenen Molekülbausteinen zusammengesetzt
ist, die man Nucleotide nennt. Jedes Nucleotid besteht aus einer
Phosphatgruppe, einem Zucker namens Desoxyribose und einer von vier
stickstoffhaltigen Basen. Diese vier Basen tragen die Namen Adenin (A),
Thymin (T), Guanin (G) und Cytosin (C).
1953 gelang es den Genetikern James Dewey Watson aus den USA und Francis
Harry Compton Crick aus Großbritannien, auf der Grundlage aller bis dahin
gewonnenen chemischen Erkenntnisse die Struktur der DNA aufzuklären. Als man
diese kannte, war auch sofort klar, wie die Erbinformation vervielfältigt wird.
Wie Watson und Crick herausfanden, besteht das DNA-Molekül aus zwei langen
Strängen, und diese Stränge sind ähnlich wie eine verdrehte Strickleiter in
Form der berühmten Doppelhelix umeinander gewunden. Die beiden Stränge,
sozusagen die Seile der Leiter, setzen sich aus abwechselnd angeordneten
Phosphat- und Zuckermolekülen zusammen. Die stickstoffhaltigen Basen bilden,
paarweise angeordnet, die Leitersprossen. Jede Base ist an eines der
Zuckermoleküle gebunden und über Wasserstoffbrücken mit einer komplementären
Base im gegenüberliegenden Strang verknüpft. Adenin bindet sich immer an
Thymin, und Guanin verbindet sich stets mit Cytosin. Damit eine neue,
identische Kopie des Moleküls entsteht, brauchen die beiden Stränge sich nur zu
entwinden und zwischen den Basen (die nur schwach aneinander haften) zu
trennen: Wenn in der Zelle freie Nucleotide vorhanden sind, können sich nun mit
jedem der beiden Einzelstränge neue komplementäre Basen verbinden, so dass zwei
Doppelhelices entstehen. Lautet die Abfolge (Sequenz) der Basen beispielsweise
in einem Strang AGATC, enthält der neue Strang die komplementäre oder
spiegelbildliche Sequenz TCTAG. Da jedes Chromosom ein einziges langes,
doppelsträngiges DNA-Molekül enthält, bilden sich durch dieses Kopieren der
Doppelhelix auch zwei identische Chromosomen.
Die DNA ist erheblich länger als ein Chromosom und liegt darin in dicht
verknäuelter Form vor. Wie man heute weiß, erfolgt dieses Verpacken mit Hilfe
winziger Proteinpartikel, der Nucleosomen, die man mit den stärksten
Elektronenmikroskopen gerade noch erkennen kann. Die DNA ist um die einzelnen
Nucleosomen herumgewunden, so dass sich insgesamt eine perlenkettenähnliche
Struktur ergibt. Diese Kette ist dann noch weiter gefaltet, so dass die Perlen
sich zu regelmäßigen Spiralen zusammenlagern. Die DNA ist also zu einer Art
'Doppelwendel' gefaltet wie der Leuchtfaden einer Glühbirne.
Nach der Entdeckung von Watson und Crick blieb die Frage offen, wie die DNA
für die Entstehung der Proteine sorgt, jener Verbindungen, die für alle
Lebensvorgänge entscheidend sind. Proteine sind nicht nur die wichtigsten
Bestandteile der meisten Strukturen in den Zellen, sondern sie steuern auch
praktisch alle chemischen Reaktionen, die in Lebewesen ablaufen. Damit ein
Protein als Strukturbaustein dienen oder als Enzym die Geschwindigkeit einer
bestimmten chemischen Reaktion beeinflussen kann, müssen seine Moleküle eine
charakteristische Form haben, und diese Form hängt ihrerseits vom Aufbau des
Proteins ab. Jedes Protein besteht aus einer oder mehreren Untereinheiten, den
Polypeptiden, und diese Moleküle sind aus Bausteinen zusammengesetzt, die man
Aminosäuren nennt. In der Regel kommen in den Polypeptiden 20 verschiedene
Aminosäuren vor. Zahl, Art und Reihenfolge der Aminosäuren in der Molekülkette
bestimmen letztlich über Struktur und Funktion des Proteins, zu dem die Kette
gehört.
Der genetische Code
Nachdem man wusste, dass Proteine die Produkte von Genen sind und dass jedes
Gen einen Abschnitt eines DNA-Moleküls darstellt, war auch klar, dass es einen
genetischen Code geben muss, durch den die Reihenfolge der Basen in den
Nucleotiden der DNA die Reihenfolge der Aminosäuren in den Polypeptiden
festlegt. Mit anderen Worten: Es musste einen Vorgang geben, durch den die
Nucleotide die Information zur Steuerung der Proteinsynthese übermitteln.
Dieser Vorgang würde erklären, wie die Gene über Form und Funktion der Zellen,
Gewebe und Organismen bestimmen. Da in der DNA nur vier Typen von Nucleotiden
vorkommen, während die Proteine aus 20 verschiedenen Aminosäuren
zusammengesetzt sind, konnte der genetische Code nicht so aussehen, dass
jeweils ein Nucleotid eine Aminosäure festlegt. Auch Kombinationen aus zwei
Nucleotiden können höchstens 16 (42 = 16) Aminosäuren codieren. Der
Code musste also aus Einheiten von jeweils mindestens drei Nucleotiden
bestehen. Die Reihenfolge dieser Dreiergruppen, auch Tripletts oder Codons
genannt, konnte die Anordnung der Aminosäuren im Polypeptid bestimmen.
Zehn Jahre nachdem Watson und Crick die DNA-Struktur beschrieben hatten, war
der genetische Code aufgeklärt und wissenschaftlich bewiesen. Diesen Erfolg
erreichte man u. a. durch die intensive Erforschung von Nucleinsäuren
eines anderen Typs, der Ribonucleinsäuren (RNA). Wie sich nämlich
herausstellte, steuert die DNA das Zusammensetzen der Polypeptide indirekt über
Botenmoleküle, die man Messenger-RNA (mRNA) nannte (englisch messenger:
Bote). Ein Abschnitt der DNA windet sich auseinander, und die beiden Stränge
trennen sich in diesem Teilstück. Einer davon dient als Matrize für die Bildung
der mRNA (bei der ein Enzym namens RNA-Polymerase mitwirkt). Der Vorgang ähnelt
stark der Synthese des komplementären DNA-Stranges bei der Verdoppelung der
Doppelhelix; die RNA enthält jedoch anstelle des Thymins das Uracil (U)
als eine ihrer vier Basen, und das Uracil (das chemisch dem Thymin sehr ähnlich
ist), verbindet sich bei der Ausbildung der komplementären Basenpaare mit
Adenin. Die Sequenz Adenin-Guanin-Adenin-Thymin-Cytosin (AGATC) im codierenden
Strang der DNA lässt also in der mRNA die Sequenz
Uracil-Cytosin-Uracil-Adenin-Guanin (UCUAG) entstehen.
Transkription
Die Synthese eines Messenger-RNA-Moleküls an einer bestimmten DNA-Sequenz
nennt man Transkription. Noch bevor sie beendet ist, löst sich der
Anfang jeder mRNA von der DNA. Ein Ende des langen, dünnen mRNA-Moleküls wird
in ein Ribosom 'eingefädelt', ein kleines Körperchen im Cytoplasma,
das nun auf der mRNA sitzt wie eine Perle auf dem Faden. Wenn sich die
Ribosomen-'Perle' am RNA-Faden entlangbewegt, kann an dessen Anfang
ein zweites Ribosom aufspringen usw. Mit einem sehr leistungsfähigen Mikroskop
und besonderen Färbemethoden kann man solche mRNA-Moleküle mit den
daranhängenden Ribosomen photographieren.
Ribosomen bestehen aus Proteinen und RNA. Eine Gruppe von Ribosomen, die
durch die mRNA verbunden sind, nennt man Polyribosom oder Polysom.
Während ein Ribosom an der mRNA entlangläuft, liest es den Code ab, also die
Sequenz der Basen in den Nucleotiden der mRNA. Bei diesem Ablesen, Translation
genannt, wirkt ein dritter Typ von RNA-Molekülen mit, die Transfer-RNA (tRNA),
die an einem anderen Abschnitt der DNA gebildet wird. Auf einer Seite jedes
tRNA-Moleküls befindet sich eine Stelle, an die sich eine Aminosäure anheften
kann. Auf der anderen liegt ein Nucleotidtriplett, das zu einer anderen
Nucleotid-Dreiergruppe (dem Codon) in der mRNA komplementär ist. Deshalb kann
das Triplett der tRNA (das man auch Anticodon nennt) das Codon in der
mRNA erkennen und sich daran festheften. Die Sequenz Uracil-Cytosin-Uracil
(UCU) in der mRNA zieht beispielsweise das Anticodon Adenin-Guanin-Adenin (AGA)
in der tRNA an.
Jedes der tRNA-Moleküle, die sich auf dem Ribosom an die mRNA heften, trägt
eine Aminosäure. Die Sequenz der Codons in der mRNA bestimmt also, in welcher
Reihenfolge die Aminosäuren von der tRNA zum Ribosom transportiert werden. Am
Ribosom werden die Aminosäuren dann chemisch zu einer Kette verknüpft, so dass
ein Polypeptid entsteht. Wenn die neue Molekülkette fertig ist, löst sie sich
vom Ribosom und faltet sich zu einer charakteristischen Form, die durch die
Aminosäurensequenz vorgegeben ist. Die Form eines Polypeptids und seine
elektrischen Eigenschaften, die ebenfalls durch die Reihenfolge der Aminosäuren
bestimmt sind, sorgen einerseits dafür, dass es entweder ein Einzelmolekül
bleibt oder sich mit anderen Polypeptiden verbindet, und andererseits versetzen
sie es in die Lage, innerhalb des Organismus eine ganz bestimmte Aufgabe zu
erfüllen.
Bei Bakterien und Viren liegt das Chromosom frei im Cytoplasma; bei diesen
Lebewesen beginnt die Translation häufig schon, bevor die Transkription
(d. h. die mRNA-Synthese) abgeschlossen ist. In den Zellen höherer
Organismen liegen die Chromosomen jedoch abgegrenzt im Zellkern, während sich
die Ribosomen ausschließlich im Cytoplasma befinden. Hier kann die Translation
der mRNA in Protein erst stattfinden, nachdem die RNA sich von der DNA gelöst
hat und ins Cytoplasma gewandert ist.
Introns
Ende der siebziger Jahre machte man die unerwartete Entdeckung, dass die
Gene höherer Organismen nicht fortlaufend aneinandergereiht sind. In vielen
Fällen ist eine Nucleotidsequenz, die ein Polypeptid codiert, ein- oder
mehrmals von nichtcodierenden Sequenzen unterbrochen. Manche Gene enthalten
über 50 derartige Zwischensequenzen, die man auch Introns nennt. Bei der
Transkription werden die Introns zusammen mit den codierenden Sequenzen in RNA
umgeschrieben, so dass besonders große RNA-Moleküle entstehen. Anschließend
werden die Abschnitte, die den Introns entsprechen, von besonderen Enzymen im
Zellkern sehr exakt aus der RNA herausgeschnitten. So entsteht schließlich die
mRNA, die ins Cytoplasma transportiert wird.
Ob die Introns eine Funktion haben und wenn ja, welche, weiß man nicht; es
gibt allerdings Vermutungen, die Weiterverarbeitung der RNA mit dem
Herausschneiden der Zwischensequenzen könne dazu beitragen, die Menge des an
dem Gen gebildeten Polypeptids zu regulieren. Introns hat man auch in Genen
gefunden, die besondere RNA-Moleküle codieren, z .B. die RNA-Bestandteile
der Ribosomen.
Sequenzwiederholungen
Wie sich bei eingehenden Untersuchungen der DNA ebenfalls herausstellte,
kommen bei höheren Organismen manche Nucleotidsequenzen vielfach wiederholt
überall im genetischen Material vor. Manche dieser Sequenzwiederholungen sind
mehrfache Kopien von Genen, die Polypeptide oder besondere RNA-Typen codieren.
So liegen z. B. die Gene, welche die RNA-Bestandteile der Ribosomen
codieren, fast immer in vielen Kopien vor. Andere Sequenzwiederholungen
codieren offenbar weder Polypeptide noch RNA; ihre Funktion kennt man nicht.
Manche dieser Sequenzen können innerhalb eines Chromosoms oder zwischen den
Chromosomen von einer Stelle zur anderen springen. Solche Transposons oder
transponierbaren Elemente können in Genen, die in der Nähe ihrer Ausgangs- oder
Zielstelle liegen, Mutationen hervorrufen (siehe unten).
Genregulation
Nachdem man wusste, wie Proteine hergestellt werden, konnte man auch
verstehen, wie Gene gezielt Wirkungen auf Struktur und Funktion eines
Organismus ausüben. Damit ist aber noch nicht erklärt, wie Lebewesen sich an
wechselnde Umweltbedingungen anpassen oder wie eine einzige Zygote all die
verschiedenen Gewebe und Organe hervorbringt, die einen Menschen ausmachen. Die
meisten Zellen in diesen Geweben und Organen enthalten genau die gleiche
Genausstattung – und dennoch produzieren sie unterschiedliche Proteine.
Offensichtlich sind in den Zellen jedes Gewebes und Organs einige Gene aktiv,
während andere ruhen. In den einzelnen Geweben ist jeweils eine andere
Kombination von Genen aktiv. Die Erklärung für die Entwicklung eines
kompliziert gebauten Lebewesens muss also zum Teil in der Art liegen, wie Gene
gezielt aktiviert werden.
Bei höheren Organismen sind die Mechanismen der Genaktivierung bis heute
nicht vollständig aufgeklärt, aber über die entsprechenden Vorgänge bei
Bakterien weiß man durch die Arbeiten der französischen Genetiker François
Jacob und Jacques Lucien Monod eine ganze Menge. Neben fast jedem Bakteriengen
liegt ein DNA-Abschnitt, den man als Promotor bezeichnet. Dort heftet
sich die RNA-Polymerase, das Enzym für die Synthese der RNA, an die DNA und
beginnt mit der Transkription. Zwischen Promotor und Gen liegt oft noch ein
weiterer Abschnitt, der Operator, an den sich ein anderes Protein (der Repressor)
anlagern kann. Wenn der Repressor an den Operator gebunden ist, hindert er die
RNA-Polymerase daran, an der DNA entlangzuwandern und RNA zu produzieren;
deshalb ist das Gen inaktiv. Bestimmte chemische Substanzen in der Zelle können
aber dafür sorgen, dass der Repressor sich von der DNA löst, so dass das Gen
aktiv wird. Andere Stoffe können das Ausmaß der Genaktivität beeinflussen,
indem sie die Fähigkeit der RNA-Polymerase zur Bindung an den Promotor
verändern. Das Repressorprotein wird von einem Gen gebildet, das man Regulator
nennt.
Bei Bakterien werden häufig mehrere Gene gleichzeitig von einem Promotor und
von einem oder mehreren Operatoren reguliert. Ein solches System heißt Operon.
In komplizierter gebauten Lebewesen kommen Operons offensichtlich nicht vor;
hier hat höchstwahrscheinlich jedes Gen sein eigenes System von Promotoren und
Operatoren; auch Introns und Sequenzwiederholungen dürften eine Rolle spielen.
Cytoplasmatische Vererbung
Nicht nur der Zellkern, sondern auch manche anderen Bestandteile der Zelle
enthalten DNA, insbesondere die Mitochondrien, kleine Körperchen im Cytoplasma,
die der Energieproduktion dienen, sowie die Chloroplasten der Pflanzen, in
denen die Photosynthese stattfindet. Diese Gebilde pflanzen sich selbst fort.
Ihre DNA verdoppelt sich ähnlich wie die im Zellkern, und sie enthält auch
Gene, die transkribiert und in Proteine translatiert werden. 1981 hat man die
gesamte Nucleotidsequenz in der DNA eines Mitochondriums ermittelt; ihr
genetischer Code unterscheidet sich geringfügig von dem im Zellkern.
Die Eigenschaften, die in der cytoplasmatischen DNA codiert sind, werden
vielfach eher von der Mutter als vom Vater weitervererbt (beim Menschen sogar
ausschließlich von der Mutter), weil Samenzellen und Pollen meist weniger
Cytoplasma enthalten als die Eizelle. In manchen Fällen war eine scheinbar
mütterliche Vererbung aber auf Viren zurückzuführen, die über das Cytoplasma
der Eizelle von der Mutter auf die Nachkommen weitergegeben wurde.
Mutationen
Die Verdoppelung der DNA läuft zwar sehr präzise ab, aber völlig fehlerfrei
ist sie nicht. Gelegentlich schleichen sich Fehler ein, so dass der neu
gebildete DNA- Abschnitt veränderte Nucleotide enthält. Solche Fehler, Mutationen
genannt, können an jeder Stelle in der DNA auftreten. Geschieht das in einer
Nucleotidsequenz, die ein bestimmtes Polypeptid codiert, kann sich in diesem
Molekül eine Aminosäure verändern, und durch einen solchen Wechsel können sich
die Eigenschaften des betreffenden Proteins tief greifend wandeln. So
unterscheiden sich z. B. die Hämoglobinmoleküle bei gesunden Menschen und
bei Personen mit Sichelzellenanämie nur in einer einzigen Aminosäure. Tritt bei
der Entstehung der Gameten eine Mutation auf, wird sie an die folgenden
Generationen weitergegeben.
Genmutationen
Die ersten Berichte über Mutationen stammen aus dem Jahre 1901 von dem niederländischen
Botaniker Hugo De Vries, einem der Wiederentdecker Mendels. Im Jahre 1929
stellte der amerikanische Biologe Hermann Joseph Muller fest, dass man die
Mutationshäufigkeit durch Behandlung mit Röntgenstrahlen stark steigern kann.
Wie sich später herausstellte, können auch andere Arten von Strahlung sowie
hohe Temperaturen und verschiedene Chemikalien Mutationen auslösen. Ebenso
steigt die Mutationshäufigkeit, wenn manche Gene (Mutator-Gene genannt) in Form
bestimmter Allele vorliegen. Diese Allele verursachen offenbar in einigen
Fällen Fehler in den Mechanismen, die für die Genauigkeit der DNA-Verdoppelung
verantwortlich sind. Bei anderen handelt es sich möglicherweise um Transposons
(siehe oben).
Die meisten Genmutationen sind für das betroffene Lebewesen schädlich, denn
die Funktion komplexer Systeme wie z. B. eines Proteins wird durch
Zufallsveränderungen eher beeinträchtigt als verbessert. Die Zahl der
Individuen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt ein bestimmtes mutiertes Gen
tragen, wird also von zwei entgegengesetzten Kräften bestimmt: Die
Fortpflanzung von Individuen mit einer neuen Mutation lässt sie ansteigen – und
da diese mutierten Individuen in der Regel weniger gut als ihre nichtmutierten
Artgenossen in der Lage sind, zu überleben und sich zu vermehren, nimmt sie
andererseits ab. In jüngerer Zeit haben menschliche Aktivitäten wie die
medizinische Verwendung von Röntgenstrahlen sowie der Einsatz radioaktiven
Materials und mutationsauslösender Chemikalien dazu beigetragen, dass die Zahl der
Mutanten gestiegen ist.
Mutationen sind in der Regel rezessiv, so dass ihre schädliche Wirkung nur
dann zum Tragen kommt, wenn zwei von ihnen in homozygoter Form zusammentreffen.
Das geschieht am leichtesten durch Inzucht, die Paarung eng verwandter Lebewesen,
die möglicherweise von einem gemeinsamen Vorfahren das gleiche Gen mit der
rezessiven Mutation geerbt haben. Deshalb treten genetisch bedingte
Erkrankungen bei Kindern, deren Eltern Cousin und Cousine sind, häufiger auf
als in der Gesamtbevölkerung.
Chromosomenmutationen
Der Austausch eines Nucleotids gegen ein anderes ist nicht die einzige Art
von Mutationen. Manchmal geht ein Nucleotid auch völlig verloren, oder es kommt
eines hinzu. Darüber hinaus sind auch größere, deutlich zu erkennende Umordnungen
in der DNA möglich, und manchmal ändern sich sogar Form und Zahl der
Chromosomen. Ein Chromosomenabschnitt kann sich z. B. abspalten, umdrehen
und sich verkehrt herum an derselben Stelle wieder anheften. Eine solche
Veränderung nennt man Inversion. Verbindet sich der abgebrochene
Abschnitt mit einem anderen Chromosom oder mit einer anderen Stelle des
ursprünglichen Chromosoms, spricht man von einer Translokation. Manchmal
geht ein Stück eines Chromosoms in einem homologen Paar verloren und wird von dem
anderen Chromosom des Paares 'eingefangen'. Dann sagt man, das eine
Chromosom habe eine Defizienz und das andere eine Duplikation. Defizienzen sind
im homozygoten Zustand in der Regel tödlich, und das Gleiche gilt oft auch für
Duplikationen. Organismen mit Inversionen und Translokationen sind in einem
größeren Teil der Fälle lebensfähig. Die meisten derartigen
Chromosomenumordnungen sind vermutlich die Folge von Fehlern beim
Crossing-over.
Mutationen eines anderen Typs treten auf, wenn sich die beiden Chromosomen
eines homologen Paares in der Meiose nicht trennen; in einem solchen Fall
entstehen Gameten – und damit auch Zygoten – mit überzähligen oder fehlenden
Chromosomen. Bei überzähligen Chromosomen spricht man von Trisomie, den
Zustand eines fehlenden Chromosoms nennt man Monosomie. Beim Menschen
verlaufen beide Defekte in den meisten Fällen tödlich. Wenn die Betroffenen
überleben, leiden sie an schweren Behinderungen. Das Down-Syndrom hat seine
Ursache z. B. in einer Trisomie, bei der das Chromosom Nummer 21 in
drei Kopien vorliegt.
Manchmal trennt sich in der Meiose der gesamte Chromosomensatz nicht, so
dass eine Gamete mit dem Doppelten der normalen Chromosomenzahl entsteht.
Vereinigt sich eine solche Keimzelle mit einer zweiten, welche den normalen
Chromosomensatz trägt, besitzen die Nachkommen nicht zwei, sondern drei
homologe Exemplare von jedem Chromosom. Diesen Zustand mit mehreren
Chromosomensätzen nennt man Polyploidie. Sie ist der einzige bekannte
Mechanismus, durch den in einer einzigen Generation neue biologische Arten
entstehen können. Lebensfähige, fruchtbare polyploide Organismen findet man
fast ausschließlich bei zwittrigen Arten, z. B. bei den meisten
Blütenpflanzen und manchen wirbellosen Tieren. Polyploide Pflanzen sind in der Regel
größer und widerstandsfähiger als ihre normalen, diploiden Vorfahren. Auch beim
Menschen kommen manchmal polyploide Feten vor, aber sie sterben schon in einem
frühen Stadium der Schwangerschaft und werden als Fehlgeburt abgestoßen.
Gene in Populationen
Die Populationsgenetik, die sich mit der Ausbreitung der Gene in
Populationen von Lebewesen beschäftigt, erhielt ihre solide wissenschaftliche
Grundlage durch die Arbeiten des englischen Mathematikers Godfrey H. Hardy
und des deutschen Frauenarztes Wilhelm Weinberg. Sie formulierten 1908
unabhängig voneinander ein Prinzip, das heute unter dem Namen
Hardy-Weinberg-Gesetz bekannt ist. Es besagt folgendes: Wenn ein Gen auf einem
Autosom in einer Population in zwei Allelen (A und a) vorkommt,
wobei die Häufigkeit ihres Auftretens (dezimal ausgedrückt) p und q
beträgt (p + q = 1), und wenn zudem die
Paarung zwischen den Individuen im Hinblick auf dieses Gen zufällig erfolgt,
dann treten die Genotypen AA, Aa und aa nach einer Generation mit
den Häufigkeiten p2, 2pq, und q2 auf. Anschließend bleiben
diese Häufigkeiten von Generation zu Generation konstant, solange keine
Störungen auftreten. Jede Anderung, die auf entwicklungsgeschichtlichen Wandel
hinweist, muss also auf Störungen zurückgehen. Solche Störungen sind z. B.
Mutationen, natürliche Selektion, Populationswanderungen und Paarungen
innerhalb sehr kleiner Populationen, bei denen bestimmte Allele zufällig
verloren gehen, sowie Gendrift.
Vielen Hinweisen zufolge sind die meisten Populationen genetisch weitaus variabler,
als man zunächst angenommen hatte. Wie man aus Untersuchungen an den
Polypeptidprodukten der Gene weiß, ist die Häufigkeit der genetischen Varianten
bei einem Drittel von ihnen höher, als man es aufgrund des Gleichgewichts
zwischen ihrer Entstehung durch Mutationen und dem Selektionsnachteil der
Mutanten erwarten sollte. Das führte zu einem erheblichen Interesse an der
Frage, wie unterschiedliche Allele aktiv im Gleichgewicht gehalten werden, so
dass keines von ihnen das andere verdrängt. Ein solcher Ausgleichsmechanismus
besteht darin, dass heterozygote Individuen häufig besser lebensfähig sind als
homozygote. Ein weiterer Mechanismus, frequenzabhängige Selektion
genannt, beruht auf dem relativen Überlebensvorteil seltener Varianten,
beispielsweise in Populationen, die von natürlichen Feinden dezimiert werden.
Feinde konzentrieren sich oft auf die häufigste Variante und beachten seltenere
Formen nicht. Eine Abweichung kann also vorteilhaft sein, solange sie selten
ist, aber sie verliert diese bevorzugte Stellung, wenn ihre Verbreitung durch
die natürliche Selektion zunimmt. Jetzt töten die natürlichen Feinde auch die
zuvor begünstigte Variante, bis sich in der Population zumindest ein
Gleichgewicht zwischen den Allelen einstellt. Ahnlich wirken häufig auch
Parasiten: Sie spezialisieren sich jeweils auf die häufigste Variante ihres
Wirtsorganismus und sorgen so für die Aufrechterhaltung der genetischen
Vielfalt in den Populationen dieser Art.
Vererbung beim Menschen
Die meisten körperlichen Eigenschaften der Menschen werden sowohl von
mehreren genetischen Faktoren als auch von der Umwelt beeinflusst. Bei manchen
Merkmalen, z. B. bei der Körpergröße, ist der genetische Anteil relativ
hoch. Andere, so das Körpergewicht, werden zu einem großen Teil von der Umwelt
bestimmt. Wieder andere Merkmale, beispielsweise Blutgruppen sowie Antigene,
die für die Abstoßung verpflanzter Organe verantwortlich sind, beruhen offenbar
ausschließlich auf genetischen Faktoren: Man kennt keinen Umwelteinfluss, durch
den sich diese Eigenschaften ändern könnten. Die Transplantationsantigene hat
man in jüngerer Zeit besonders eingehend untersucht, weil sie medizinisch von
großem Interesse sind. Die wichtigsten derartigen Proteine werden von einer
Gruppe gekoppelter Gene produziert, die unter dem Namen HLA-Komplex bekannt
ist. Diese Gene bestimmen nicht nur darüber, ob der Organismus ein
transplantiertes Organ annimmt oder abstößt, sondern sie spielen auch für die
Abwehrkräfte des Körpers gegenüber verschiedenen Krankheiten eine Rolle
(z. B. gegen Allergien, Diabetes und Arthritis).
Auch die Anfälligkeit für andere Krankheiten hat einen wichtigen genetischen
Anteil. Zu diesen Krankheiten gehören Schizophrenie, Tuberkulose, Malaria,
mehrere Arten von Krebs, Migräne und Bluthochdruck. Viele seltene Krankheiten
entstehen durch rezessive Gene, und einige werden auch von dominanten Genen
verursacht.
Die Identifizierung und Untersuchung von Genen ist einerseits von großem
Interesse für Biologen, andererseits ist sie aber auch medizinisch bedeutsam,
wenn ein bestimmtes Gen mit einer Krankheit zu tun hat. Das menschliche Genom
umfasst etwa 50 000 bis 100 000 Gene, und ungefähr 4 000
davon könnten zu Krankheiten beitragen. Mit einem weltweiten
Forschungsprogramm, dem Human-Genom-Projekt, versucht man seit 1990, das
gesamte Erbmaterial des Menschen zu analysieren. Mit diesem Vorhaben verfolgt
man vor allem das Ziel, verschiedene Karten des Genoms zu erstellen und seine
gesamte Nucleotidsequenz zu ermitteln. Außerst nützlich sind dabei die neuen
Methoden zur Klonierung großer DNA-Abschnitte für die weitere Analyse sowie die
Automatisierung von Verfahren wie der DNA-Sequenzanalyse.
